SEJARAH PERKEMBANGAN PENEMUAN OBAT

Sebagian besar obat yang sekarang digunakan memang umumnya ditemukan dalam abad ini, namun demikian sebenarnya usia kimia medisinal sudah cukup tua.

Dengan coba-coba telah diketahui bahwa beberapa bahan alam dan jenis minuman tertentu ternyata efektif untuk meredakan atau melawan penyakit tertentu, hal ini telah lama dilakukan.

Catatan-catatan yang tertua dari kebudayaan Cina, India, Amerika Latin dan Timur Tengah memaparkan peracikan tanaman dan pemakaiannya untuk pengobatan.

Sejak 4.500 tahun yang lampau Kaisar Cina Shen Nung menyusun sebuah buku tentang rerempah dan mengamati efek antidemam dari ch’ang shang, suatu tumbuhan yang belakangan diketahui mengandung alkaloida antimalaria.

Hommer, dalam bukunya Odyssey, menceritakan bahwa tanah subur Mesir kaya akan tumbuhan dan banyak di antaranya yang berfaedah untuk kesehatan, walaupun banyak pula yang beracun. Sejumlah besar racikan dipaparkan dalam papirus.

Pada abad ke-4 Sebelum Masehi, seorang Yunani yaitu Hippocrates meletakkan dasar disiplin pengobatan dan memperkenalkan pemakaian garam-garam logam untuk berbagai macam gangguan kesehatan.

Lima ratus tahun kemudian Galen dari Pergamon, orang Romawi, di samping melakukan penelitian rinci tentang anatomi hewan, juga merupakan seorang herbalis yang meyakinkan, juga menggunakan garam-garam berbagai logam, bijih tembaga, bijih zink, besi sulfat dan kadmium oksida serta memperkenalkan cara-cara penetapan kadar berbagai sediaan dengan maksud untuk mengontrol kualitas dan kuantitas dosis pemberian obatnya.

Selama menaklukkan Persia, Asia Minor, Afrika Utara dan Eropa Selatan umat Islam mewarisi kebudayaan orang-orang yang diperanginya. Arab menjajah Persia pada kira-kira tahun 650 M. dan mereka berbaur dengan orang-orang Kristen Nestorian yang telah memiliki ilmu dan seni Yunani. Buku-buku Yunani diterjemahkan ke dalam Bahasa Arab sehingga budaya Yunani dan Arab bersama-sama dipelajari secara terpadu. Setelah runtuhnya kekaisaran Romawi, kebudayaan ini lalu meluas ke Byzantium dengan pusatnya Constantinopel. Orang-orang Arab mengembangkan studi dan penjajahannya ke Barat lagi yakni ke kota-kota di Spanyol seperti Cordoba, Toledo dan lain-lain.

Bagdad menjadi ibukota kekhalifahan Timur. Pemerintahan ini mengembangkan ilmu pengetahuan, pengobatan dan farmasi serta mendorong koleksi, penyalinan dan penerjemahan manuskrip-manuskrip Yunani sehingga karya-karya Hippocrates, Galen, Dioscorides diterjemahkan ke dalam Bahasa Arab. Terjemahan ini ternyata dapat melestarikan karya-karya Yunani klasik tersebut sehingga membebaskannya dari kepunahan.

Pada abad ke-8, farmasi dan kedokteran  menjadi suatu cabang ilmu yang terpisah. Pemisahan ini dikukuhkan dengan undang-undang. Farmasi Arab mendatangkan obat-obat seperti senna, kamfer, kelembak, muska, cengkih dan raksa dari berbagai tempat. Toko-toko para apoteker secara rutin diperiksa dan menerima hukuman bilamana menjual obat-obat  yang lancung.

Alkhemi dinyatakan sebagai pemula ilmu pengobatan Arab. Berdasarkan gagasan alkhemi dikembangkan pemikiran dibuatnya satu elixir polivalen, obat segala penyakit. Elixir ini dipikirkan sebagai ‘’emas yang terminum’’ . Dalam penelitian mengenai hal ini ditemukan aqua regia dan asam-asam kuat. Barangkali inilah asal mula kimia farmasi.

Pengobatan dan farmasi yang dilestarikan dan dikembangkan oleh orang Arab merupakan paduan dari pengobatan Yunani, Yahudi, astrologi dan okultisme Mesir dan India.

Beberapa ilmuwan Arab yang dapat dikenal waktu itu Adalah Rhazes (865-925) yang seangkatan dengan Hippocrates, Aretaceus dan Sydenham. Deskripsinya tentang cacar dan dan campak dianggap begitu hidup dan lengkap. Continens, satu ensiklopedi pengobatan yang disusunnya, yang telah diterjemahkan dalam bahasa Latin banyak berisi berbagai eksperimen terapi.

Ali Abbas (994) adalah pengarang dari ‘’Buku Diraja’’ suatu risalah pengobatan yang telah diterjemahkan dalam bahasa Latin dan memuat  antara lain tentang anatomi.

Avicenna (980-1037) adalah orang yang dijuluki Pangeran Tabib. Dia menulis lebih dari 100 karya dan yang pertama-tama membuat deskripsi tentang sifat-sifat asam sulfat dan alkohol. Dia pula yang memperkenalkan pil opium untuk menyembuhkan batuk dan ekstrak colchici untuk mengobati reumatik. Kedua jenis obat ini masih dipakai sampai sekarang.

Orang-orang Arab melakukan perbaikan-perbaikan terhadap produk- produk farmasi dan membuatnya menjadi lebih elok dan lebih enak. Farmasi dan materia medikanya tetap hidup sepanjang abad.

Di Eropa pada awal abad ke-16, Paracelcus menampilkan khasiat garam-garam stibium sebagai obat serbaguna. Selama satu periode terapi logam mendominasi resep-resep tradisional.

Salah satu pengobatan rerempah yang terbesar diperkenalkan di Eropa pada abad ke-17 oleh misionaris Jesuit  yang menyertai Conquistador Spanyol dalam eksplorasinya ke jantung Amerika Selatan. Rempah yang diperkenalkan adalah klika kina yang diperoleh dari Indian Amerika Selatan yang telah lama menggunakannya sebagai obat untuk melawan demam yang menggigil. Segera obat tersebut menjadi terkenal di Eropa sebagai obat untuk demam, menggigil dan malaria.

Dua abad berikutnya yakni pada tahun 1820 zat aktifnya yakni kuinina, baru dapat diisolasi.

walaupun sejumlah besar obat-obat organik yang berasal dari tumbuhan ditemukan pada abad ke-16 dan 17 itu, namun karena kemajuan ilmu kimia organik kalah cepat daripada kimia anorganik maka obat-obat yang berasal dari mineral tetap lebih disukai.

Pada abad ke-18, seorang Inggris, Withering memperkenalkan pemakaian ekstrak tumbuhan digitalis untuk pengobatan penyakit gembur-gembur, yaitu sakit lemah jantung yang gejalanya ditandai dengan akumulasi cairan secara berlebihan pada bagian bawah dari tungkai penderita. Dia memakai ekstrak ini atas nasihat orang-orang desa yang telah bertahun-tahun memakai elixir ini. Ini merupakan satu contoh penyelidikan bagi ahli obat dalam menjejaki dan mengembangkan bahan obat penuntun dari budaya tradisional. Zat aktifnya, glikosida digitalis, sampai sekarang masih dipakai untuk pengobatan penyakit gagal jantung yang cukup menakutkan itu.

Walaupun diakui bahwa penemuan-penemuan tersebut merupakan sesuatu yang sangat berharga bagi manusia tetapi satu kenyataan bahwa baru pada 150 tahun terakhir ini, berkat pesatnya kemajuan ilmu pengetahuan, jumlah dan jenis obat berkembang sedemikian melimpah.

Pada tahun 1828 Wohler, yang berhasil mensintesis urea dari senyawa-senyawa anorganik, menyingkapkan bahwa pada dasarnya tidak ada yang misterius tentang senyawa organik dan meletakkan dasar-dasar kimia organik.

Sejak saat itu, para ahli telah mampu untuk mensintesis senyawa-senyawa yang berstruktur kompleks, termasuk banyak di antaranya senyawa yang terdapat dalam alam; dan banyak pula yang tidak, yang ternyata aktif farmakologis. Jadi senyawa penuntun tidak lagi menjadi monopoli senyawa alam. Perkembangan temuan-temuan penting selama 150 tahun tersebut tercantum dalam Tabel 1.

Tabel 1. Perkembangan penting dalam ilmu pengobatan sejak tahun 1840

Tahun Temuan
1842 Eter diperkenalkan sebagai anestetika oleh Long.
1867 Lister memelopori pemakaian fenol sebagai antiseptika dalam pembedahan
1869 Kloralhidrat ditemukan memiliki sifat hipnotik oleh Liebreich
1876 Sifat analgesik asam salisilat ditemukan oleh Stricker
1891 Paul Erlich membuat istilah kemoterapi
1899 – 1901 Meyer dan Overton menyusun teori distribusi minyak/air untuk menerangkan efek anestetika
1903 Veronal, turunan barbiturat yang pertama disintesis oleh Conrad dan Guthzeit di tahun 1882, ditunjukkan memiliki sifat hipnotik oleh Fischer dan von Mering
1906 Asetilkolin (1) disintesis dan efek vasopresornya diteliti oleh Hunt dan Taveau

CH3CO2CH2+NMe3OH         (1)

1912 Fischer dan von Mering memperkenalkan fenobarbital untuk pengobatan epilepsi
1921 Loewl menunjukkan bahwa asetilkolin adalah suatu mediator untuk transmisi saraf
1922 Insulin dimurnikan oleh Banting dan Best dan dikristalkan oleh Abel pada tahun 1926
1927 – 1928 Szent – Gyorgyi mengisolasi asam askorbat
1929 – 1931 Ditemukan konsep isosterisme yaitu sifat berbeda gugus fungsi kimia dengan kesamaan aktivitas biologik
1929 Senyawa aurotio dicadangkan sebagai terapi untuk artritis
1932 Metode modern untuk uji analgetika ditemukan oleh Eddy
1932 Prontosil (2) diperkenalkan sebagai bahan yang secara klinis bersifat antistreptokokus oleh Mietzach, Klarer dan Domagk.
Tahun Temuan
1933 Reichstein, Haworth mensintesis asam askorbat.
1934 Progestron (3) disintesis oleh Ruzicka
1937 Putnam dan Merrit memperkenalkan pemakaian hidantoin (4) sebagai antikonvulsan
1940 Chain dan Florey memabrikkan penisilin (5) yang ditemukan pertama kali olef Fleming pada tahun 1929
1942 Sintesis analgetika meperidin (6) dan metadon (7) yang dihasilkan oleh Ehrhart dan Sghauman

 

1943 A. Hoffman mensintesis LSD (8) dan menemukan aktivitas halusinogeniknya

 

Tahun Temuan
1943 Klorokuin (9) sebagai antimalaria
1945 Woodward dan Doering mensintesis kuinin (10)
1946 – 1948 Kelompok dari Sarrett, Kendall, Mason dan Mattox, Julian dan Gallagher mensintesis kortison dan kortisol
1947 Isoproterenol (11) diperkenalkan sebagai bronkodilator oleh Lands

 

1948 du Vigneaud mensintesis penisilin
1948 α- dan β-Adrenergik reseptor dipostulasikan;
1949 Ion Litium digunakan untuk mengontrol mania; Senyawa-senyawa analog Purin ditemukan bersifat antitumor
1950 Oksitetrasiklin pertama kali ditemukan
1951 Sejumlah kelompok termasuk kelompok Woodward dkk. mempublikasikan sintesis keseluruhan senyawa steroid dan sterol
1952 Charpentier menunjukkan bahwa kloropromazin (12) memiliki aktivitas psikofarmaka

 

 

Tahun Temuan
1952 Isoniazida ditemukan sebagai tuberkulostatika
1953 du Vigneaud menyempurnakan sintesis yang pertama dari hormon polipeptida
1953 Struktur DNA diumumkan
1955 α-Metildopa (13) ditunjukkan sebagai antihipertensi
1955 Asam γ-aminobutirat (14) diisolasi dari otak

 

H2N(CH2)3COOH                 (14)

 

1956 Prototipe cefalosporin (15) ditemukan
1957 Interferon ditunjukkan sebagai penghambat pertumbuhan virus
1957 Imipramina (16) ditemukan sebagai antidepresan
1958 Haloperidol (17) sebagai antipsikotik
1959 Laboratorium Beecham menggunakan asam aminopenisilanat (18) sebagai sumber berbagai penisilina semisintetik

 

Tahun Temuan
1959 Enovid (19) yang dibuat pabrik Searle diusulkan sebagai pil kontrasepsi yang pertamakalinya
1960 Klordiazepoksida (20) diuji sebagai bahan anxiolitik oleh Hoffman La Roche
1961 Tranilsipromina (21) diperkenalkan sebagai antidepresan
1962 Analisis statistik, regresi dan orbital molekul mulai digunakan dalam Kimia Medisinal oleh sejumlah ahli terutama Hansch, Pullman, Free dan Wilson
1963 Asam valproat (22) ditemukan sebagai antikonvulsan

 

1964 Black memperkenalkan propanolol (23) sebagai pengeblok β-adrenergik

 

1965 Jansen menunjukkan bahwa tetramisol (24) adalah antelmintika spektrum luas

 

Tahun Temuan
1967 1-Aminoadamantan (25) ditunjukkan sebagai bahan anti-influenza
1967 Cotzias memolopori pemakaian L-dopa (26) sebagai terapi untuk parkinsonisme
1967 Fisons memperkenalkan intal (27) sebagai bahan antialergi profilaktik

 

1968 Karbenoksolon (28) sebagai bahan anti-inflamasi anti-ulkus
1971 Emas-trietilfosfin sebagai antiartritis
1975 Ditemukan peptida lir-morfin endogen
1977 Simetidin (29) diperkenalkan oleh Smith, Kline dan French sebagai antagonis histamin H-2

Salah satu inovasi yang mungkin terpenting pada abad ke-19 adalah diketahuinya bahan-bahan yang mampu menyebabkan pasien insensitif selama pembedahan.

Nitrogenoksida pertama-tama digunakan oleh Davy, lalu eter oleh Long (1842) dan kloroform oleh Simpson (1847) yang mengubah teknik operasi dari yang dahulunya serupa dengan pembedahan yang kasar menjadi operasi yang cermat. Dalam sekejap, atribut yang melekat pada pembedahan berubah dari tindakan yang memerlukan kecepatan tetapi terkesan primitif, brutal dan tidak mengacuhkan penderitaan dan mengabaikan rasa keputusasaan, menjadi suatu operasi yang bermutu modern, hati-hati dan penuh perhatian kepada pasien.

Prosedur baru ini menjadi lebih maju lagi dengan temuan fenol sebagai antiseptika oleh Lister, sehingga lebih banyak penderita yang selamat dari pembedahan karena terbebas dari infeksi. Sekarang risiko dan kekerasan pembedahan menjadi jauh berkurang lagi karena temuan-temuan baru ahli kimia medisinal akan sejumlah anestetika, relaksan otot, obat-obat antinyeri dan anti-infeksi yang semuanya merupakan pelengkap operasi modern masa kini.

Perkembangan kimia medisinal makin laju selama abad ke-20, dengan hasil bahwa hampir semua obat yang sekarang dipakai adalah temuan 30 tahun terakhir. Sekarang ini tidak lagi ada perbedaan yang tajam antara senyawa obat organik atau anorganik; dua-duanya terpakai dalam pengobatan.

Di antara obat-obat yang modern ini masih ada juga yang berakar dari obat-obat antik, seperti halnya garam-garam emas yang dipakai untuk rematoid artritis dan garam-garam litium untuk depresi maniak, yang semuanya mengingatkan kepada penggunaan garam-garam anorganik oleh Hippocrates.

Senyawa organik bahan obat yang pertama kali berhasil dimurnikan yakni alkaloida morfin (30) pada tahun 1806 dan diikuti kuinina (10) pada tahun 1820, yang keduanya diisolasi dari tumbuhan.

Pertumbuhan Obat Dewasa Ini

Kebutuhan berbagai sediaan farmasi berkembang pesat dan memerlukan biaya yang sangat besar, baik untuk konsumsi maupun untuk riset dan pengembangan obat baru.

Penemuan obat baru sekarang ini memerlukan waktu kira-kira 12 tahun terhitung sejak penetapan struktur asli secara percobaan sampai denan layak klinis. Program penemuan ini meliputi kegiatan yang melibatkan demikian banyak ilmuwan dari berbagai disiplin dan menelan biaya kira-kira 20 milyar rupiah.

Berbagai tahap pengembangan obat baru dapat terlihat pada Bagan 1.1. Perhatian utama pengembangan ini adalah adanya tuntutan jaminan keselamatan secara global atas setiap obat baru, sehingga untuk ini semua, diperlukan dan dianggap wajar biaya dan waktu yang sangat besar yang setiap tahun makin naik. Perlindungan paten atas temuan obat baru yakni 17-20 tahun akan segera menjadi terlalu pendek untuk dapat mengembalikan biaya riset dan pengembangannya.

Meskipun seorang ahli kimia medisinal, sebagaimana tampak dalam Bagan, memegang peran dalam segenap tahap dan proses pengembangan obat, tetapi peran utamanya adalah sebagai pemula dan pemuka dalam desain suatu senyawa yang potensial menjadi bahan obat baru.

Seorang ahli kimia medisinal memanfaatkan berbagai macam sumber dalam mencari struktur baru sebagai dasar untuk mendesain obat baru, terutama berdasarkan pengamatan efeknya terhadap berbagai ragam pasien. Jadi suatu obat yang diperkenalkan sebagai obat anti inflamasi misalnya, dari hasil pengujian ulang tentang efek samping obat, mungkin saja dapat ditemukan bahwa obat ini menghasilkan efek sedatif pada pasien tertentu.

Banyak obat-obat modern sekarang ini secara langsung maupun tidak berasal dari isolasi atau karakterisasi konstituen aktif obat-obat tradisional.

Dalam hal-hal tertentu, suatu malafungsi kimia tubuh karena keadaan sakit menjadi sedemikian tampak jelas sehingga dari sini dapat muncul satu titik awal untuk desain obat baru.

Desain obat sering mengandalkan penggarapan lebih lanjut secara sistematik farmaka atau obat yang telah ada untuk memisah-pisahkan efek farmakologik dan untuk mengindikasi adanya dasar pemikiran untuk suatu deret baru bahan obat.

Pemahaman atau pendalaman mengenai proses-proses fundamental yang terjadi pada saat kondisi sakit, misalnya inflamasi, dapat juga memberikan suatu kemungkinan bagi seorang ahli kimia medisinal untuk melihat adanya satu titik awal bagi tindakan penyembuhan atas keadaan sakit ini.

Masih ada lagi, walaupun ada bahayanya tetapi merupakan sumbangan yang berharga dalam penemuan suatu senyawa penuntun, adalah seni coba-coba. Dengan kelompok-kelompok senyawa yang baru atau telah ada, dilakukan pengamatan efek farmakologik secara untung-untungan, lalu dilakukan evaluasi yang sistematis untuk mengetahui kemungkinan adanya senyawa penuntun yang baru.

Senyawa penuntun tersebut, dari manapun sumbernya, oleh ahli kimia medisinal dimodifikasi secara sistematis untuk mendapatkan dan mencapai aktivitas biologik yang diinginkan dan sekaligus untuk mengurangi aktivitas yang tidak diinginkan atau efek sampingnya.

Selama proses ini, begitu besar jumlah senyawa yang mungkin disintesis dan ini merupakan salah satu kesulitan untuk menetapkan senyawa yang mana yang mempunyai aktivitas yang optimum. Selalu ada kecenderungan untuk menambah satu senyawa lagi, tetapi berbarengan dengan itu suatu keputusan harus diambil sedemikian, sehingga ditemukan kombinasi yang terbaik antara sifat-sifat yang diinginkan dan yang mubazir dari sebuah struktur. Oleh karena itu lalu dipilih satu atau dua senyawa sebagai calon bahan obat untuk dievaluasi keamanan pemakaiannya pada manusia. Pengujian ini meliputi pengamatan toksisitasnya pada pemakaian yang lama, karsinogenisitasnya dan studi metabolik dalam beberapa spesies hewan.

Tindakan pengawasan awal ini perlu dicermati dan diuji sebelum pemberian izin penggunaan pemakaian obat baru untuk manusia.

Sebelum obat diizinkan untuk dipasarkan masih lagi memerlukan periode waktu yang panjang untuk uji coba klinis dengan pengawasan yang tertutup terhadap relawan yang sehat dan pasien. Di sini dilakukan pengujian tentang efektivitas khasiat, toleransi dan untuk memperoleh kepastian bahwa bila ada efek yang merugikan selalu dapat dimonitor dan dikendalikan. Oleh karena itu wajar kiranya bahwa untuk ini semua diperlukan kedisiplinan dan biaya yang tinggi jika diingat akan adanya risiko kegagalan dan waktu yang panjang (sekitar 12 tahun) untuk pengembangan satu jenis obat baru.

Dari waktu 12 tahun ini, hanya 3 tahun untuk proses penemuan obat itu sendiri. Sedang yang 9 tahun diperlukan untuk uji dan evaluasi keamanannya.

 

 

Be Sociable, Share!