Structure, Ligand, and Fragment Based Drug Design

STRUCTURE-BASED DRUG DESIGN

Structure-Based drug design Juga disebut desain obat langsung yang bergantung pada pengetahuan struktur tiga dimensi dari target biologis yang diperoleh melalui metode seperti x-ray kristalografi atau spektroskopi NMR. Jika struktur eksperimental target tidak tersedia, dimungkinkan untuk membuat model homologi dari target berdasarkan struktur eksperimental dari protein terkait. Menggunakan struktur target biologis, calon obat yang diperkirakan untuk mengikat dengan afinitas dan selektivitas tinggi untuk target dapat dirancang menggunakan grafis interaktif dan intuisi oleh seorang ahli kimia medisinal atau berbagai prosedur komputasi otomatis untuk mengembangkan calon obat baru.

Informasi tentang dinamika struktur dan sifat elektronik tentang ligan meningkat dengan informasi lebih lanjut mengenai struktur 3D dari target biomolekuler. Metode saat ini untuk desain obat berdasarkan struktur dapat dibagi secara kasar menjadi dua kategori.

  1. Finding” ligan. Untuk reseptor tertentu menggunakan database yang mencari sejumlah besar molekul ligan yang potensial disaring untuk menemukan sisi/gugus fungsi aktif yang dapat mengikat reseptor. Keuntungan utama dari mencari database adalah bahwa hal itu menghemat upaya sintetis untuk mendapatkan senyawa penuntun baru.
  2. Building” ligan. Molekul ligan yang dibangun dalam keterbatasan tempat ikatan dengan cara merangkaikan potongan-potongan kecil secara bertahap. Potongan-potongan ini dapat berupa atom tunggal atau fragmen molekul. Keuntungan utama dari metode tersebut adalah bahwa struktur baru, tidak terdapat dalam database apapun, dapat disarankan.
Drawing1

LIGAND-BASED DRUG DESIGN

Ligand-Based drug design juga disebut desain obat tidak langsung yang bergantung pada pengetahuan tentang molekul lain yang mengikat target biologis yang diinginkan. Molekul-molekul lain dapat digunakan untuk memperoleh model pharmacophore yang mendefinisikan karakteristik struktural yang diperlukan minimal molekul harus memiliki kemampuan untuk mengikat target. Dengan kata lain, model dari target biologi mungkin dibangun berdasarkan pengetahuan tentang apa yang mengikat untuk itu, dan model ini pada gilirannya dapat digunakan untuk merancang entitas molekul baru yang berinteraksi dengan target.

Drawing2

Drawing3

Contoh dari model pharmacophore dari binding sites benzodiazepine pada reseptor GABA. Stick berwarna putih pada struktur benzodiazepine mewakili atom karbon dari diazepam benzodiazepine, sementara warna hijau mewakili atom karbon dari nonbenzodiazepine. Stick warna merah dan biru adalah oksigen dan nitrogen yang ada pada kedua struktur tersebut. Sphere merah berlabel H1 dan H2/H3, masing-masing ikatan hidrogen  menyumbangkan dan menerima tempat di reseptor, sementara L1, L2, dan L3 tempat pengikatan lipofilik.

Structure & Ligand based drug designs dapat digunakan untuk mengoptimalkan afinitas ikatan senyawa penuntun yang spesifik untuk target tujuan sekaligus meningkatkan parameter keberhasilan, dengan menghilangkan sifat yang tidak diinginkan untuk menghasilkan calon obat yang lebih efisien. strategi tersebut memiliki potensi besar untuk menghemat waktu dan uang untuk mengidentifikasi calon obat baru dibandingkan dengan high throughput screening (HTS).

Perbedaan antara Structure-Based Drug Design (SBDD) dan Ligand-Based Drug Design (LBDD) sebagai berikut:

Drawing4

FRAGMENT–BASED DRUG DESIGN

Fragment-based drug design telah muncul sebagai alternatif yang efektif sebagai high throughput screening untuk identifikasi senyawa penuntun dalam penemuan obat dalam lima belas tahun terakhir. Metode skrining dengan metode fragment-based dan metode optimasi telah mencapai keberhasilan yang kredibel dalam banyak proyek penemuan obat dengan satu obat yang disetujui dan lebih banyak senyawa dalam uji klinis. Desain obat berdasarkan fragmen dimulai dengan identifikasi fragmen atau senyawa dengan berat molekul rendah yang umumnya terikat dengan afinitas lemah untuk target yang diinginkan. Fragmen yang membentuk interaksi dengan kualitas tinggi kemudian dioptimalkan sebagai senyawa penuntun dengan afinitas dan selektivitas yang tinggi. Fragmen dengan afinitas lemah sebagai targetnya memerlukan penggunaan teknik biofisik seperti resonansi magnetik nuklir, X-ray kristalografi atau permukaan plasmon resonansi untuk mengidentifikasi hits. Teknik ini sangat sensitif dan beberapa dari mereka memberikan informasi interaksi fragmen protein secara rinci yang penting bagi fragmen untuk optimasi senyawa penuntun. Meskipun kemajuan besar dalam teknologi di tahun-tahun terakhir, metode eksperimental skrining fragmen masih memiliki beberapa tantangan seperti low throughput, tingginya biaya instrumen dan eksperimen, protein tinggi dan persyaratan konsentrasi fragmen. Untuk mengatasi tantangan yang ditimbulkan oleh pendekatan skrining eksperimental, metode komputasi dikembangkan untuk memainkan peran penting dalam fragment library design, skrining fragmen dan optimalisasi awal fragmen hits. Pendekatan komputasi skrining fragmen dan optimasi yang paling berguna ketika mereka digunakan dalam kombinasi dengan pendekatan eksperimental. Penggunaan screening berdasarkan fragmen virtual dalam kombinasi dengan metode eksperimental telah mendorong penerapan desain obat berdasarkan fragmen target biologis penting termasuk interaksi protein-protein dan protein membran seperti GPCRs. Ulasan ini memberikan gambaran tentang pendekatan skrining eksperimental dan komputasi yang digunakan dalam penemuan obat berdasarkan fragmen dengan penekanan pada keberhasilan baru-baru dicapai dalam menemukan molekul memimpin ampuh menggunakan pendekatan ini.

Drawing5

Fragment-based lead generation (FBLG) mencakup berbagai metodologi dan strategi untuk menemukan, fragmen organik kecil dengan bioactivities diinginkan. Meskipun tidak ada pendekatan FBLG standar, karakteristik dan sifat dari fragmen organik kecil berfungsi untuk menentukan field sampai batas tertentu. Fragmen memiliki sejumlah fitur menarik dari perspektif penemuan obat, memiliki berat molekul rendah dan dipilih untuk menjadi lebih polar dan larut dari senyawa yang lebih besar “seperti obat”; karakteristik ini sering dianggap untuk menerjemahkan ke dalam senyawa dengan sifat fisik yang menguntungkan, farmakokinetik / bioavailabilitas, dan sifat ADME / toksikologi. Dari perspektif kimiawi, mereka cenderung kompleksitas kimia lebih rendah dari senyawa yang lebih besar, yang dapat menyederhanakan interpretasi hubungan struktur-aktivitas data (SAR) dan akibatnya mempercepat optimasi.

 

PROTEIN DATA BANK

Perkembangan ilmu pengetahuan dibidang biokimia mengakibatkan perlu dibentuknya media penyimpan (arsip) didunia maya. Hal ini dimaksudkan agar masyarakat luas mengetahui dan saling bertukar informasi mengenai hasil – hasil penelitian terbaru di seluruh penjuru dunia. Salah satu situs penyedia layanan informasi biokimia adalah Protein Data Bank (PDB). Protein data bank mengandung data struktur tiga dimensi suatu maksomolekul seperti protein dan asam nukleat. Perolehan struktur tiga dimensi suatu makromolekul umumnya diperoleh dengan cara kristalografi sinar-X atau spektroskopi NMR.

Protein Data Bank berdiri pada tahun 1971 di Laboratorium Nasional Brookhven. Sejak dari itu situs PDB ini dapat diakses secara bebas dari internet. Karena situs ini dapat diakses oleh siapapaun, maka dibentuklah organisasi yang berfungsi mengawasi situs Protein Data Bank, organisasi tersebut bernama World Wide Protein Data Bank (wwPDB). wwPDB dibentuk pada tahun 2003 dan bertindak sebagai deposisi, pusat distribusi, dan pengolahan data PDB.Protein data bank tersedia sebagai layanan gratis kepada seluruh penggunanya. Data pada protein data bank diperbaharui setiap hari Rabu pukul 00:00 UTC (Coordinated Universal Time).

Saat ini negara–negara di dunia juga sudah bergabung dalam protein data bank. Negara tersebut antara lain: Jepang (PDBj), Amerika (RSCB PDB USA), dan negara – negara di Eropa (PDBe). Setiap bulannya ada sekitar 286.000 pengunjung dari 190 negara yang mengakses website rscb.org, dan setiap bulannya sekitar 1,3 terabyte data ditransfer dari situs web ini. Pengunjung situs ini dapat melakukan query sederhana maupun kompleks, menganalisis, dan memvisualisasikan hasil. Sehingga, website ini menjadi rujukan kebanyakan pengguna di dunia dalam bidang ilmu biokimia yang berkaitan masalah makromolekul

 

REFERENSI

  1. Hert, J., Willett, P., Wilton, D.J., 2006. New Methods for Ligand-Based Virtual Screening: Use of Data Fusion and Machine Learning to Enhance the Effectiveness of Similarity Searching. J. Chem. Inf. Model. 46, 462-470
  2. https://en.wikipedia.org/wiki/Protein_Data_Bank
  3. http://www.wwpdb.org/
  4. Ghosh, A.K., dan Gemma, S., 2014. Structure-Based Design of Drugs and Other Bioactive Molecules. Wiley-VCH, Verlag GmbH & Co. KGaA., Boschstr. 12, 69469, Weinheim, Germany.
  5. Joseph-McCarthy, D., Campbell, A.J., Kern, G., Moustakas, D., 2014, Fragment-Based Lead Discovery and Design. Journal of Chemical Information and Modeling. Vol. 54. Hal. 693-704
  6. Lee, C-H., Huang, H-C., Juan, H-F., 2011. Reviewing ligand-Based Rational Drug Design: The Search for an ATP Synthase Inhibitor. Internatinal Journal Molecular Sciences. 12, 5304-5328
Be Sociable, Share!