Diuretik (Part 2)

Pendahuluan

Dalam mengkaji golongan obat diuretik, kita harus memahami perbedaan antara istilah potensi dan efikasi yang berkaitan dengan diuretik. Potensi diuretik berkaitan dengan jumlah absolut obat yang dibutuhkan untuk menghasilkan suatu efek. Potensi relatif adalah suatu cara yang tepat untuk membandingkan dua diuretik dan dinyatakan sebagai rasio dosis yang ekuiefektif, yang dipengaruhi oleh absorpsi, distribusi, biotransformasi, eksresi, dan kemampuan bawaan untuk berkaitan dengan reseptor. Potensi diuretik penting untuk penetapan dosis, tetapi disisi lain merupakan suatu karakteristik yang tidak terlalu penting. Efikasi berkaitan dengan efek maksimal yang dapat dicapai oleh diuretik (biasanya dinyatakan dalam volume urine/unit waktu atau kehilangan Na+ atau NaCl melalui urine/unit waktu, dipengaruhi oleh lokasi anatomis kerja obat dan konsentrasinya di tempat obat tersebut menghambat reseptor Na+.

Drawing7

Lengkung Refleks Baroresptor

Drawing11

Sekresi tubular aktif suatu obat merupakan proses dua-tahap yang hanya terdapat pada area tubulus proksimalis dalam nefron. Tahap pertama melibatkan transpor aktif yang terdapat sebagai anion organik (OATS) atau sistem transpor kation organik (OCTS). Sistem ini berlokasi dimembran antiluminal dalam sel tubulus proksimalis. Tahap kedua melibatkan beberapa kombinasi difusi pasif jenis obat takbermuatan atau transpor aktif jenis obat bermuatan dari sel tubulus proksimal ke dalam cairan luminal. Sekresi tubular berperan sebagai cara utama untuk kebanyakan diuretik mencapai kadar yang tinggi dalam cairan luminal.

Drawing12

Diuretik didefenisikan sebagai senyawa kimia yang meningkatkan laju pembentukan urine.

Kerja utama sebagian besar diuretik adalah penghambatan langsung transport Na+ pada satu atau lebih dari empat lokasi anatomis utama sepanjang nefron, tempat reabsorbsi Na+ berangsung. Karena sistem transpor Na+ pada tiap lokasi ini unik, ada beberapa bentuk gambaran struktur yang relatif kaku yang harus dimiliki diuretik agar dapat menghambat reabsorbsi Na+ ditiap tempat.

Kerja sekunder yang dipicu oleh kerja diuretik utama, sifat dasar dan besarnya banyak efek sekunder yang diamati tergantung pada tempat kerja diuretik dan respons tempat nefron “hilir” terhadap kenaikan penghantaran cairan, Na+ atau zat terlarut lainnya.

Secara keseluruhan, efek primer dan sekunder yang diinduksi oleh diuretik menentukan pola eksresi elektrolitnya. Suatu diuretik biasanya memiliki beberapa kombinasi sifat natriuretik, kloruretik, saruretik, kaliuretik, bikarbonaturetik atau kalsiuretik tergantung pada diuretik tersebut dapat atau tidak dapat meningkatkan eksresi Na+, Cl-, Na+/Cl-, K+, HCO3-, atau Ca2+ di ginjal.

Drawing13

Ketika darah dihantarkan ke tiap glomerus, banyak komponennya difiltrasi ke dalam ruang Bowman melalui pori-pori pada lengkung kapiler glomerular. Beberapa sifat fisikokimia tiap komponen darah menentukan banyaknya komponen tersebut dipindahkan dari darah melalui filtrasi glomelurus. Sifat itu mencakup massa molekular relatif komponen (Mr), keseluruhan muatan, serta dan sifat pengikatan pada protein plasma. Sebagai contoh, protein plasma dengan Mr lebih dari 50.000 Da dan sel darah merah tidak mudah difiltrasi, sedangkan komponen non-protein-bound yang memiliki Mr rendah (misalnya Na+, K+, Cl-, HCO3-, glukosa, dan asam amino) mudah difiltrasi. Laju filtrasi komponen plasma yang memiliki Mr kurang dari 50.000 Da dan tidak terikat pada protein plasma. Fraksi aliran total plasma ginjal yang difiltrasi secara kolektif oleh glomeruli perunit waktu (yaitu fraksi filtrasi) adalah sekitar seperlima (20%). Sisanya (80%) aliran plasma ginjal diarahkan ke dalam kapiler peritubular. Jumlah absolut tiap komponen plasma terfitrasi yang mencapai ruang Bowman—besar yang terfiltrasi dari suatu zat—bergantung pada GFR dan konsentrasi bagian zat yang dapat terfiltrasi dan tidak terikat pada protein plasma di dalam plasma. Artinya, besar filtrasi suatu zat sebanding dengan GFR (dalam mililiter permenit) dikalikan konsentrasi zat yang dapat terfiltrasi dan terikat di dalam plasma (dalam jumlah per milimeter). Filtrat glomerular yang mengandung bagian terfiltrasi dari suatu zat terlarut disebut cairan luminal karena cairan tersebut memasuki lumen tiap nefron segera setelah meninggalkan ruang Bowman. Terdapat empat lokasi anatomi utama di sepanjang nefron yang bertangguna jawab atas ruahan reabsorbsi Na+: tempat 1, bagian Convoluted dan lurus tubulus proksimal; tempat 2, bagian thick ascending limb pada ansa henle; tempat 3, bagian Convoluted tubulus distal; dan tempat 4, bagian tubulus penghubung dan pengumpul kortikal.

Tempat 1

Sistem transport Na+ bertanggungjawab atas reabsorbsi Na+ dan zat terlarut sejenis didalam tubulus proksimal. Sebagai respon terhadap kerja Na+/K+-ATPase dalam cairan luminal bergerak menurun melintasi gradien konsentrasi ke dalam sel tubulus proksimal melalui kombinasi sedikitnya 3 proses yang berbeda.

A : reabsorbsi Na+/HCO3- transseluler, yang dikendalikan oleh karbonat anhidrase (CA).

B : reabsorbsi Na+ transseluler coupled dengan glukosa, asam amino, dan fosfat.

C : transpor Na+/Cl- paraseluler.

Tidak ada senyawa komersial yang menghambat reabsorbsi Na+ melalui rute B dan C.

Drawing14Obat diuretik tempat 1: Inhibitor CA

Karbonat anhidrase (CA) terdapat di berbagai lokasi pada nefron, tapi lokasi utama enzim ini adalah di membran lumen TCP. Di segmen ini, CA akan mengkatalisis dehidrasi H2CO3. dengan menyekat CA, penghambat menyekat reabsorbsi NaHCO3 dan menyebabkan diuresis. Penghambat CA merupakan pendahulu diuretik modern. Obat ini ditemukan ketika diketahui bahwa bakteriostatik sulfonamida menyebabkan diuresis alkali dan asidosis metabolik hiperkloremik. Seiring perkembangan obat-obat terbaru, penghambat CA saat ini jarang digunakan sebagai diuretik, tetapi obat ini masih memiliki beberapa kegunaan spesifik. Prototipe penghambat CA adalah acetazolamida.

Pengembangan dua golongan inhibitor karbonat anhidrase berdasarkan kerja sulfanilamida.

Drawing15

Farmakokinetik

  • Penghambat CA diabsorbsi secara baik setelah pemberian oral.
  • Peningkatan pH urin akibat diuresis HCO3- tampak dalam waktu 30 menit, maksimal setelah 2 jam, dan bertahan selama 12 jam setelah pemberian dosis tunggal.
  • Obat dieksresi melalui sekresi di segmen S2 tubulus proksimal sehingga dosis obat harus diturunkan pada insufisiensi ginjal.

Indikasi Klinis dan Dosis

  • Glaukoma, Alkalinisasi urine, Alkalosis metabolik, Acute Montain Sickness, selain itu digunakan sebagai ajuvan dalam terapi epilepsi, beberapa bentuk paralisis periodik akibat hipokalemia, dan untuk meningkatkan eksresi fosfat dalam urine pada hiperfosfatemia.
  • Dosis Acetazolamida 250 mg 1-4 kali sehari, Dichlorophenamide 50 mg 1-3 kali sehari, dan Methazolamide 50-100 mg 2-3 kali sehari.

Efek Merugikan

  • Terjadinya asidosis metabolik akibat kehilangan HCO3- di ginjal
  • Hipokalemia akibat kehilangan K+ di ginjal
  • Penurunan GFR sampai 20% yang tampaknya diperantarai oleh aparatus jukstagglomerular karena peningkatan laju aliran cairan luminal melalui sel makula densa atau peningkatan reabsorbsi zat terlarut lainnya yang terdapat pada sel makula
  • Reaksi hipersensitivitas yang disebabkan oleh sulfonamida khusus, seperti urtikaria, demam akibat obat, diskrasias darah, dan nefritis interstisial.
  • Inhibitor CA mungkin juga menyebabkan parestesias, kantuk, kelelahan, anoreksia, gangguan gastrointestinal, dan batu pada kandung kemih.
  • Batu pada kantung kemih terjadi karena penurunan laju eksresi sitrat melalui urine.
  • Sitrat merupakan komponen urine normal yang membantu mempertahankan garam Ca2+ di urine dalam bentuk terlarut.
  • Inhibitor CA dapat memperburuk gejala-gejala yang terjadi pada sirosis hati.
  • Alkalinisasi urine yang diinduksi oleh inhibitor CA menurunkan perangkapan normal amonia (NH3) dalam bentuk ion amonium (NH4+) pada cairan luminal.

Asetazolamida

Diperkenalkan pada tahun 1953 sebagai diuretik nonmerkuri pertama yang efektif secara oral dan digunakan oleh dokter. Sekarang penggunaanya relatif berkurang karena efikasinya terbatas dan kesulitan yang muncul pada kerja diuretiknya pada minggu pertama terapi kontinu. Obat ini tetap merupakan inhibitor CA paling penting yang tersedia dan bertindak sebagai senyawa prototipe dalam golongannya. diabsorbsi sangat baik dari saluran gastrointestinal, terikat kuat dengan protein plasma, dan bertindak mengalami biotransformasi. Kada plasma puncak terjadi dalam 2 sampai 4 jam. Onset kerjanya sekitar 1 jam dan durasi kerjanya berlangsung selama 6-12 jam. Dikeluarkan seluruhnya dari plasma melalui ginjal dalam 24 jam. Proses yang dilalui obat ini, pada ginjal melibatkan filtrasi glomerulus, sekresi tubular aktif khususnya terjadi di tubulus proksimal, dan difusi balik nonionik yang tergantung pH dalam tingkat yang berbeda-beda pada segmen distal nefron.

Metazolamida

Walaupun pengujian in vitro menyatakan bahwa metazolamida merupakan inhibitor CA yang lebih kuat daripada prototipenya, asetazolamida. Obat ini jarang digunakan sebagai diuretik (karena alasan yang sama pada prototipenya). Memperlihatkan penetrasi yang lebih baik ke dalam mata, suatu sifat yang berkaitan dengan khasiatnya dalam pengobatan glaukoma.

Diklorfenamida

Seperti inhibitor CA lainnya, obat ini jarang digunakan sebagai diuretik. Hanya sedikit informasi yang diketahui tentang farmakokinetiknya. Obat ini menurunkan tekanan intraokular dan dapat berguna dalam pengobatan glaukoma. Pentingnya diklorfenamida dan kloraminofenamida adalah bahwa kedua obat ini pada akhirnya bertindak sebagai batu loncatan yang jauh dari dari diuretik inhibitor CA “murni” menuju pengembangan diuretik tiazida dan diuretik mirip-tiazida yang merupakan senyawa natriuretik dan kloruretik yang efektif dengan aktivitas inhibitor CA yang minimum.

 

Bersambung……..!!! Semoga Bermanfaat

Be Sociable, Share!

Be the first to comment

Leave a Reply

Your email address will not be published.


*