Diuretik (Part 1)

Pendahuluan
Gangguan volume cairan dan komposisi elektrolit merupakan gangguan klinis yang penting dan sering dijumpai. Obat yang memblokade fungsi transpor tertentu di tubulus ginjal merupakan perangkat klinis yang berharga dalam mengobati gangguan ini.  Secara teknis “diuretik” adalah suatu agen yang meningkatkan volume urine, sedangkan “natriuretik” menyebabkan peningkatan eksresi natrium ginjal.  Karena obat natriuretik hampir selalu meningkatkan ekskresi air, obat-obat tersebut selalu disebut diuretik.

Drawing1

The urinary system.

  1. The pair of kidneys produce urine, which the ureters carry to the urinary bladder. Urine is stored in the bladder and periodically emptied to the exterior through the urethra.
  2. The kidney consists of an outer, granular-appearing renal cortex and an inner, striated-appearing renal medulla. The renal pelvis at the medial inner core of the kidney collects urine after it is formed.
  3. Each kidney has a million nephrons. One of these microscopic functional units is shown here, greatly exaggerated, in a medullary renal pyramid capped by a section of renal cortex.

Drawing2

Drawing3

Drawing4

Sodium reabsorption.

  • The basolateral Na+–K+ pump actively transports Na+ from the tubular cell into the interstitial fl uid within the lateral space.
  • This process establishes a concentration gradient for passive movement of Na+ from the lumen into the tubular cell and from the lateral space into the peritubular capillary, accomplishing net transport of Na+ from the tubular lumen into the blood at the expense of energy.

Drawing5

Potassium ion secretion.

  • The basolateral pump simultaneously transports Na+ into the lateral space and K+ into the tubular cell.
  • In the parts of the tubule that secrete K+, this ion leaves the cell through leak channels located in the luminal border, thus being secreted.
  • (In the parts of the tubule that do not secrete K+, the K+ pumped into the cell during Na+ reabsorption leaves the cell through leak channels located in the basolateral border, thus being retained in the body.)

Drawing6

Dalam mengkaji golongan obat diuretik, kita harus memahami perbedaan antara istilah potensi dan efikasi yang berkaitan dengan diuretik. Potensi diuretik berkaitan dengan jumlah absolut obat yang dibutuhkan untuk menghasilkan suatu efek. Potensi relatif adalah suatu cara yang tepat untuk membandingkan dua diuretik dan dinyatakan sebagai rasio dosis yang ekuiefektif, yang dipengaruhi oleh absorpsi, distribusi, biotransformasi, eksresi, dan kemampuan bawaan untuk berkaitan dengan reseptor. Potensi diuretik penting untuk penetapan dosis, tetapi disisi lain merupakan suatu karakteristik yang tidak terlalu penting. Efikasi berkaitan dengan efek maksimal yang dapat dicapai oleh diuretik (biasanya dinyatakan dalam volume urine/unit waktu atau kehilangan Na+ atau NaCl melalui urine/unit waktu, dipengaruhi oleh lokasi anatomis kerja obat dan konsentrasinya di tempat obat tersebut menghambat reseptor Na+.

Drawing7

Drawing8

FARMAKOLOGI DASAR AGEN DIURETIK

1. PENGHAMBAT KARBONIK ANHIDRASE

Karbonik anhidrase terdapat di berbagai lokasi pada nefron, tapi lokasi utama enzim ini adalah di membran lumen TCP. Karbonik anhidrase akan mengatalisasi dehidrasi H2CO3, dengan menyekat karbonik anhidrase, penghambat menyekat reabsorbsi NaHCO3 dan menyebabkan diuresis.

Drawing9

Pertukaran Na + /H + di membran apikal melalui (NHE3) dan reabsorpsi bikarbonat pada sel tubulus contortus proximalis. Na+/K+ ATPase berada di membran basolateral untuk menjaga agar kadar natrium dan kalium intrasel tetap dalam kisaran normal. Akibat ekuilibrasi cepat, cairan interstisial dan darah memiliki konsentrasi zat terlarut yang seimbang. Karbonik anhidrase (CA) juga ditemukan di tempat lain selain di brush border membran lumen.

HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS

Penelitian SAR yang melibatkan sulfonamida heterosiklik sederhana menghasilkan prototipe inhibitor CA, (Asetazolamida). Gugus sulfamoil penting untuk aktivitas inhibitori CA à in vitro dan untuk menghasilkan diuresis à in vivo. Atom nitrogen sulfamoil tidak boleh diganti untuk mempertahankan aktivitas in vivo dan in vitro. Sifat ini menjelaskan mengapa semua antibakteri mampu menghambat CA atau mendesak diuresis. Sebaliknya, subsitusi pada gugus metil pada salah satu nitrogen dari cincin asetazolamida menghasilkan metazolamida (suatu produk yang mempertahankan aktivitas inhibitor-CA). Gugus yag mengikat gugus sulfamoil harus memiliki ciri aromatik. Selain itu, dalam suatu seri sulfonamida heterosiklik tertentu, turunan dengan koefisien partisi lipid/air tertinggi dan nilai pKa terendah memiliki aktivitas inhibitor-CA dan diuretik terbesar.

Drawing10

Penelitian SAR yang melibatkan meta-disulfamoilbenzen mengungkapkan bahwa senyawa induk 1,3-disulfamoilbenzen kurang memiliki aktivitas diuretik, tetapi substitusi utama menghasilkan senyawa yang memiliki akivitas diuretik. Analog pertama yang tersedia secara komersial (diklorfenamida), memiliki aktivitas inhibitori-CA yang sama dengan asetazolamida, tetapi juga merupakan senyawa kloruretik. Kloraminofenamida juga diberikan secara intravena, terbukti memiliki aktivitas inhibitori-CA yang sedikit, tetapi memiliki aktivitas kloruretik yang lebih besar. Aktivitas diuretik yang buruk setelah pemberian oral kloraminofenamida menyebabkan peredarannya dihentikan.

Farmakodinamik

Inhibisi aktivitas karbonik anhidrase sangat menekan reabsorbsi HCO3- di TCP. Pada dosisnya yang paling aman, penghambat karbonik anhidrase menghambat 85% kapasitas reabsorpsi HCO3- oleh TCP superfisial. Beberapa HCO3- tetap dapat diabsorpsi di tempat lain di nefron melalui mekanisme yang tidak bergantung pada karbonik anhidrase sehingga efek keseluruhan penghambatan oleh dosis maksimal asetazolamida hanyalah 45% dari seluruh reabsorpsi HCO3- di ginjal. Walaupun demikian, inhibisi karbonik anhidrase menyebabkan pelepasan HCO3- dan asidosis metabolik hiperkalemik yang signifikan. Karena penurunan kadar HCO3- dalam filtrat glomerulus dan fakta bahwa deplesi HCO3- menyebabkan peningkatan reabsorbsi NaCl di segmen nefron lain, efektivitas diuretik azetazolamida menurun secara signifikan setelah digunakan selama beberapa hari. Saat ini, aplikasi klinis asetazolamida yang utama menyangkut transpor cairan dan HCO3- yang bergantung pada karbonik anhidrase di tempat lain selain ginjal. Badan siliaris mata mensekresi HCO3- dari darah kedalam aqueous humor. Pembentukan cairan serebrospinal oleh plexus choroides ini memindahkan HCO3- dari darah.

Farmakokinetik

  • Penghambat CA diabsorbsi secara baik setelah pemberian oral.
  • Peningkatan pH urin akibat diuresis HCO3- tampak dalam waktu 30 menit, maksimal setelah 2 jam, dan bertahan selama 12 jam setelah pemberian dosis tunggal.
  • Obat dieksresi melalui sekresi di segmen S2 tubulus proksimal sehingga dosis obat harus diturunkan pada insufisiensi ginjal.

Indikasi Klinis dan Dosis

  • Glaukoma, Alkalinisasi urine, Alkalosis metabolik, Acute Montain Sickness, selain itu digunakan sebagai ajuvan dalam terapi epilepsi, beberapa bentuk paralisis periodik akibat hipokalemia, dan untuk meningkatkan eksresi fosfat dalam urine pada hiperfosfatemia.
  • Dosis Acetazolamida 250 mg 1-4 kali sehari, Dichlorophenamide 50 mg 1-3 kali sehari, dan Methazolamide 50-100 mg 2-3 kali sehari.

Efek Merugikan

  • Terjadinya asidosis metabolik akibat kehilangan HCO3- di ginjal
  • Hipokalemia akibat kehilangan K+ di ginjal
  • Penurunan GFR sampai 20% yang tampaknya diperantarai oleh aparatus jukstagglomerular karena peningkatan laju aliran cairan luminal melalui sel makula densa atau peningkatan reabsorbsi zat terlarut lainnya yang terdapat pada sel makula
  • Reaksi hipersensitivitas yang disebabkan oleh sulfonamida khusus, seperti urtikaria, demam akibat obat, diskrasias darah, dan nefritis interstisial.
  • Inhibitor CA mungkin juga menyebabkan parestesias, kantuk, kelelahan, anoreksia, gangguan gastrointestinal, dan batu pada kandung kemih.
  • Batu pada kantung kemih terjadi karena penurunan laju eksresi sitrat melalui urine.
  • Sitrat merupakan komponen urine normal yang membantu mempertahankan garam Ca2+ di urine dalam bentuk terlarut.
  • Inhibitor CA dapat memperburuk gejala-gejala yang terjadi pada sirosis hati.
  • Alkalinisasi urine yang diinduksi oleh inhibitor CA menurunkan perangkapan normal amonia (NH3) dalam bentuk ion amonium (NH4+) pada cairan luminal.

 

Be Sociable, Share!

Be the first to comment

Leave a Reply

Your email address will not be published.


*